Urbana-Champaign — InkDesign News — Um novo estudo conduzido por cientistas da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, em colaboração com a Duke University e a Chan Zuckerberg Biohub Chicago, desvendou como o consumo excessivo de álcool pode comprometer a notável capacidade do fígado de regeneração, mesmo após o paciente interromper o consumo. O artigo foi publicado na revista Nature Communications.
O Contexto da Pesquisa
O fígado humano possui uma capacidade única de regeneração, essencial para sua sobrevivência após lesões ou remoção parcial. Contudo, essa habilidade é drasticamente reduzida em pacientes com doença hepática associada ao álcool, principal causa de mortalidade hepática no mundo, com aproximadamente 3 milhões de mortes anuais. Os cientistas há décadas buscam entender por que, mesmo após a interrupção do consumo de álcool, o órgão perde sua funcionalidade e potência regenerativa.
“Nós sabíamos que o fígado para de funcionar e de regenerar em pacientes com hepatite alcoólica e cirrose, mesmo quando o paciente já deixou de consumir álcool, mas não sabíamos explicar o motivo.”
(“We knew that the liver stops functioning and stops regenerating in patients with alcohol-related hepatitis and cirrhosis, even when a patient has discontinued consuming alcohol, but we didn’t know why.”)— Auinash Kalsotra, Professor de Bioquímica, Universidade de Illinois Urbana-Champaign
Resultados e Metodologia
Comparando amostras de fígados saudáveis e comprometidos por hepatite ou cirrose alcoólica, a equipe detectou que células danificadas iniciam mas não concluem o processo de regeneração, ficando em um estado de “limbo transicional”. Essas células não se apresentam nem como adultas funcionais, nem como progenitoras proliferativas, acumulando pressão sobre as células restantes e levando ao colapso da função hepática.
“Elas não são nem células adultas funcionais nem células progenitoras proliferativas. Como não estão funcionando, mais pressão recai sobre as células restantes, que acabam todas nesse estado quase-progenitor improdutivo, e é isso que leva à falência hepática.”
(“They are neither functional adult cells nor proliferative progenitor cells. Since they are not functioning, more pressure builds on the remaining cells. So they try to regenerate, and they’re all ending up in this unproductive quasi-progenitor state, and that’s what is causing liver failure.”)— Ullas Chembazhi e Sushant Bangru, Estudantes de Pós-graduação, Universidade de Illinois Urbana-Champaign
Para desvendar os mecanismos moleculares, os pesquisadores aplicaram técnicas avançadas de sequenciamento de RNA, focando no processo de splicing – onde fragmentos de RNA são costurados para gerar proteínas funcionais. Descobriu-se uma deficiência do fator ESRP2, crucial para o correto splicing do RNA nas células hepáticas expostas ao álcool, resultando em proteínas que, embora presentes em quantidade adequada, perdiam sua localização celular correta e função.
Experimentos em camundongos deficientes em ESRP2 corroboraram os achados, exibindo danos hepáticos semelhantes aos observados em humanos.
Implicações e Próximos Passos
A pesquisa indica que inflamações crônicas, causadas pela resposta imunológica ao dano alcoólico, deprimem a produção de ESRP2. Bloqueando um dos fatores inflamatórios em culturas de células hepáticas, restaurou-se os níveis do ESRP2 e corrigiu-se o splicing, sugerindo um novo caminho potencial para tratamentos futuros.
“Essas descobertas podem ser o ponto de partida para estudos clínicos futuros. Podemos usar esses RNAs mal costurados como marcadores diagnósticos ou desenvolver tratamentos para combater a inflamação. Corrigindo os defeitos no splicing, talvez possamos melhorar a recuperação e restaurar fígados danificados.”
(“I’m hopeful these findings will become a launching pad for future clinical studies. We can use these misspliced RNAs as diagnostic markers or develop treatments that can curb the inflammation. And if we can correct the splicing defects, then maybe we can improve recovery and restore damaged livers.”)— Auinash Kalsotra, Professor de Bioquímica, Universidade de Illinois Urbana-Champaign
Essas descobertas apontam para o uso de RNAs mal splicados como biomarcadores e novas estratégias terapêuticas para doenças hepáticas causadas pelo álcool, além de ampliar horizontes sobre a biologia regenerativa do fígado.
No horizonte, os próximos desdobramentos desse estudo envolvem a translação dos dados experimentais para ensaios clínicos, implementação de marcadores de diagnóstico e investigação de intervenções farmacológicas que possam restabelecer os mecanismos corretos de splicing, abrindo perspectivas para tratamentos inovadores em hepatologia.
Fonte: (ScienceDaily – Ciência)
